?????? 非PVC多層共擠膜在藥品輸液劑包裝中的應(yīng)用張繼紅品輸液劑包裝中的使用進(jìn)行了分析，對(duì)我國(guó)及FDA對(duì)藥品內(nèi)包材料的要求作了簡(jiǎn)要的闡述，分析了目前輸液劑包裝存在的不足，闡述了非PVC膜的特點(diǎn)及在國(guó)內(nèi)輸液劑中使用的可能性和在國(guó)際上使用的發(fā)展趨勢(shì)。
非PVC膜可分為復(fù)合膜及多層共擠膜，其中復(fù)合膜為早期的產(chǎn)品，由于只能生產(chǎn)單幅平膜，對(duì)生產(chǎn)環(huán)境要求較高，制袋前必須對(duì)膜進(jìn)行清洗、干燥，對(duì)保證膜袋的潔凈度達(dá)到輸液劑的要求難度較大等原因，目前在制藥工業(yè)輸液劑中的使用正逐漸減少。而多層共擠膜則是采用專門(mén)的連續(xù)生產(chǎn)線生產(chǎn)的封閉筒形膜，能保證膜袋作為輸液劑、血液制品、生物制品內(nèi)包材料使用的衛(wèi)生要求。同時(shí)，目前認(rèn)為它還有許多PVC膜所無(wú)法達(dá)到的優(yōu)點(diǎn)，如：無(wú)毒副作用、水及氧的透過(guò)率低、有很高的透明度、能濕熱滅菌、消毒后不變色、使用后易于處理、無(wú)環(huán)保問(wèn)題等，這些優(yōu)點(diǎn)使非PVC多層共擠膜從80年代末、90年代初以來(lái)在國(guó)際上得到了迅速的發(fā)展，目前世界上許多知名的制藥企業(yè)，如：輝瑞、大冢、武田、葛蘭素等都在生產(chǎn)中大量使用多層共擠膜作為輸液劑、血液制品、生物制品等對(duì)衛(wèi)生條件要求較高的液體制劑的內(nèi)包裝，在國(guó)內(nèi)藥品制劑生產(chǎn)中，西藥輸液劑廠家已經(jīng)開(kāi)始使用，尤以血液和生物制品生產(chǎn)廠家中應(yīng)用較多，而在中藥制劑廠家中目前尚未見(jiàn)使用報(bào)道。
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隨著我國(guó)加入WTO，中藥作為我國(guó)的國(guó)粹在國(guó)際藥品市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)中將顯示出極強(qiáng)的生命力，優(yōu)化生產(chǎn)技術(shù)、提高產(chǎn)品質(zhì)量將是企業(yè)面臨的首要問(wèn)題。近年來(lái)，中藥輸液劑在國(guó)內(nèi)的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)開(kāi)始受到業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注，臨床上對(duì)中藥輸液劑的使用也多有需求。據(jù)報(bào)道，在中藥輸液劑中按要求加入西藥抗生素、強(qiáng)心藥、升壓藥進(jìn)行靜脈滴注，可迅速起效并保持穩(wěn)定的血藥濃度，以避免高濃度藥液靜脈推注對(duì)血管、肌體的刺激，特別是中藥在搶救危重和急癥病人，恢復(fù)、維持及擴(kuò)充血容量，改善血液循環(huán)方面有較好的作用。
一、輸液劑的包裝要求為非PVC多層共擠膜的使用提供了前提品生產(chǎn)所用的物料，應(yīng)符合藥品標(biāo)準(zhǔn)、包裝材料標(biāo)準(zhǔn)、生物制品規(guī)程或其它有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不得對(duì)藥品的質(zhì)量產(chǎn)生不良影響?！吧鋭?對(duì)中藥注射劑的無(wú)菌、無(wú)熱原、草酸鹽、鉀離子、不溶性微粒的檢查等都作了明確的要求。不但如此，在附錄中還單獨(dú)規(guī)定了注射劑中對(duì)不溶性微粒的檢查法和注射劑中有關(guān)物質(zhì)檢查法，如對(duì)不溶性微粒的檢查，規(guī)定的法定方法就有顯微計(jì)數(shù)法和光阻法兩種，要求輸液劑在澄明度檢查符合規(guī)定后，裝量為100ml以上靜脈滴注液中的不溶性微粒，除另有規(guī)定外，每1ml中含10！m以上的微粒不得超過(guò)20粒，含25！m以上的微粒不得超過(guò)2粒。由于我國(guó)現(xiàn)行藥典對(duì)注射劑中的不溶性微粒和熱原等的限度規(guī)定是具體和嚴(yán)格的，要達(dá)到藥典規(guī)定的要求，不但要求制藥廠家對(duì)生產(chǎn)過(guò)程必須進(jìn)行嚴(yán)格控制，盡可能降低藥品在生產(chǎn)過(guò)程中受到污染的可能性；同時(shí)必須對(duì)使用的內(nèi)包材料各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)嚴(yán)格控制，擇優(yōu)選用，才能使不溶性微粒和熱原等項(xiàng)目的檢查達(dá)到藥典的要求。
普遍認(rèn)可的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，其聯(lián)邦法規(guī)第21篇第一章211.94藥品容器和密封件“規(guī)定，藥品容器和密封件應(yīng)保持潔凈。對(duì)于某些產(chǎn)品應(yīng)根據(jù)藥品性質(zhì)的要求對(duì)藥品容器和密封件進(jìn)行滅菌和去熱原處理，從而確保其適用于預(yù)定的用途。211.80同時(shí)要求：無(wú)論何時(shí)，組分、藥品、容器和密封件的處理和貯存都必須預(yù)防污染".以上說(shuō)明，無(wú)論是我國(guó)GMP、藥典，還是國(guó)際上普遍認(rèn)可的FDAGMP，對(duì)與藥品直接接觸的內(nèi)包裝都有明確的要求，當(dāng)然對(duì)中藥輸液劑的包裝也不例外。
二、目前輸液劑包裝存在的不足目前，我國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)在輸液劑生產(chǎn)中，無(wú)論是中藥還是西藥使用的包裝大多為玻璃瓶，其次是PVC軟袋，另有少數(shù)廠家使用PP或PE瓶，這些內(nèi)包材料在使用中有一定的不足。
玻璃主要以SiO（四面體為基本構(gòu)架，加入Na20、K（0、MgO、A1（03、Zr（Si04）2等，改進(jìn)其理化性質(zhì)而構(gòu)成。目前藥用注射劑使用的玻璃主要有中性、含鋇、含鋯三種，中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性較好，可作PH接近中性或弱酸性注射劑的容器，但不適用于堿性注射劑；含鋇玻璃的耐堿性好，但性質(zhì)發(fā)脆、易碎、熔點(diǎn)高，熔封時(shí)廢品率高；含鋯玻璃，耐酸、堿性能都較好，目前使用較廣泛?？傮w來(lái)說(shuō)，輸液劑使用玻璃瓶盛裝，使用中易產(chǎn)生玻屑、易碎、貯存不便，玻璃的組分對(duì)藥液PH有選擇，并且使用時(shí)外界空氣自然進(jìn)入瓶?jī)?nèi)，有可能造成藥液的污染。
同時(shí)，據(jù)實(shí)驗(yàn)報(bào)道，胰島素可被玻璃中的二氧化硅與硼的氧化物吸附；肝素鈉與生理鹽水的混合液存放在玻璃容器中，2小時(shí)后活性明顯下降；鹽酸胺碘銅的5%葡萄糖溶液存放在玻璃瓶?jī)?nèi)，加橡膠塞放置一定時(shí)間后，接觸橡膠塞的藥液濃度減少10% -14%，而不接觸橡膠塞的則未見(jiàn)下降。
定性，運(yùn)輸方便，比較柔軟，使用時(shí)不易進(jìn)空氣，但也有如下局限性：與藥液相容性差，容器內(nèi)有害的DEHP增塑劑可能會(huì)進(jìn)入藥液；聚氯乙烯的毒性，燃燒時(shí)會(huì)產(chǎn)生氯化氫及其它有毒氣體，另外水汽滲透率也較高。
由PP和PE做成的半硬塑料瓶雖沒(méi)有PVC袋子的問(wèn)題，但由于是半硬的，在輸液時(shí)同玻璃瓶一樣需要空氣進(jìn)孔（也存在藥液被污染的危險(xiǎn)性），與玻璃瓶及PVC相比透明度差，而且不能在國(guó)際上認(rèn)可的滅菌標(biāo)準(zhǔn)121M下滅菌。
三、非PVC多層共擠膜在藥品輸液劑中使用的可能性層共擠出技術(shù)，使用專門(mén)工藝在潔凈環(huán)境中制造，把分別具有特殊性能的若干聚合物共同形成并擠出的一種多層、電交聯(lián)薄膜，每一層為不同比率的PP和SEBS組成，在潔凈環(huán)境下由封閉管中擠出，膜袋組成物不會(huì)進(jìn)入藥液，且膜筒內(nèi)部用100級(jí)潔凈空氣充填，加之高溫?cái)D出過(guò)程，保證了膜表面的無(wú)菌性，能滿足輸液袋的各種要求，無(wú)毒，可121M滅菌，柔軟、透明，水氣表1多層共擠膜袋與PP/PE瓶和PVC袋性能比較序號(hào)考察項(xiàng)目PP/PE瓶多層共擠出膜袋PVC袋透明度差好好2消毒后透明度差好差3墜落試驗(yàn)差好好4生產(chǎn)安排不宜停機(jī)好安排好安排5抗低溫性差抗低溫性強(qiáng)低溫袋子易碎6消毒溫度范圍PE差好較差7廢料量很大很少很少8成品率低高高9透氧性指標(biāo)差好差10透水性指標(biāo)般好差（需外包裝）11可回復(fù)性很差（需進(jìn)空氣）好好12藥物相容性好惰性極好不與藥液反應(yīng)與有些藥液不相容13毒性無(wú)無(wú)有14市場(chǎng)應(yīng)用少較多（并在迅速增長(zhǎng)）多（但在減少）滲透率低。
目前的非PVC多層共擠膜軟膜軟袋生產(chǎn)線，軟袋接口可以采用管式或注模式，亦可采用注模船式接口或帶管的接口，可以生產(chǎn)單袋或2-3式的袋，焊接寬度可按用戶要求設(shè)計(jì)，并可在袋上印刷特定的標(biāo)記，生產(chǎn)能力可達(dá)6000袋/小時(shí)，袋的容量可在50-5000ml之間選擇。輸液劑生產(chǎn)中使用的非PVC生產(chǎn)線包括制袋、灌裝、封口、印字等主要環(huán)節(jié)，其多層共擠膜原料多為進(jìn)口，成本還相對(duì)較高，但由于與其它藥液內(nèi)包材料相比的許多優(yōu)點(diǎn)，隨著使用量的增大和技術(shù)的進(jìn)步，其成本將會(huì)進(jìn)一步降低，是很好的輸液劑及其它對(duì)衛(wèi)生要求較高的液體制劑推廣使用的包裝。
在藥品輸液劑的發(fā)展過(guò)程中，對(duì)目前國(guó)際上使用較多且國(guó)內(nèi)西藥輸液劑、生物制品、血液制品在逐步開(kāi)始使用非PVC多層共擠膜的情況下，在中藥制劑領(lǐng)域逐漸推廣使用將不失為一種好的選擇，這將有助于加快中藥走向世界和中藥的現(xiàn)代化進(jìn)程。
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